前言
“国际肝病-肝脏血管病专栏”医院消化内科祁兴顺医生应《国际肝病》编辑部邀请联合发起的学术专栏，定期收集整理肝脏血管病领域的研究进展，每两周（周三）挑选一篇重要文献进行精读讨论，希望能帮助读者知其然知其所以然，启迪临床科研思维、学以致用。
文章简述
抗凝治疗并非对所有急性门静脉系血栓患者有效，一部分患者在抗凝后仍会发生肠坏死或门静脉高压。AlimentaryPharmacologyandTherapeutics杂志于年11月正式发表了一篇题为《阶梯式溶栓治疗策略在急性门静脉系血栓伴肠缺血患者中的应用》的文章，旨在为急性广泛门静脉系血栓伴肠缺血患者提供标准治疗方案。
来自英国医院的Benmassaoud等纳入了年至年经抗凝治疗后仍有肠缺血症状的急性门静脉系血栓患者，这些患者均接受了阶梯式溶栓疗法：患者首先接受低剂量阿替普酶的全身溶栓治疗，然后根据病情通过经颈静脉肝内门体分流术接受进一步的局部溶栓治疗。研究评估了阶梯式溶栓疗法治疗急性门静脉系血栓伴肠缺血患者的结局及其安全性。
该研究共纳入22例急性广泛门静脉系血栓伴肠缺血的患者，平均年龄为44.6±16.0岁，64%的患者存在明确的血栓形成危险因素。所有患者均存在肠壁水肿，77%的患者伴有门静脉系血流完全阻塞。患者从出现腹痛等肠缺血症状到接受全身溶栓的平均时间为18.7±11.2天。经阶梯式溶栓治疗后，91%的患者肠缺血症状缓解，86%的患者门静脉系血栓再通。
研究结果提示，阶梯式溶栓疗法可有效改善门静脉血栓的再通率，应在具备局部溶栓治疗技术的医疗中心尽早实施。
重要研究结果分析及其临床意义
1.阶梯式溶栓治疗策略
（图源自文献）
阶梯式溶栓治疗策略的适用人群为：经抗凝治疗后仍伴有腹痛、肠壁水肿等肠缺血症状、但无肠穿孔的急性广泛门静脉系血栓患者。溶栓治疗的禁忌证包括：2周内行外科大手术、4周内行颅内手术、12个月内发生过脑出血、目前有活动性出血、对溶栓药物过敏、纤维蛋白原低于1.0g/L、血小板水平低于/mm3。
充分排除溶栓禁忌证并获得知情同意后，给予静脉注射阿替普酶的全身溶栓治疗，剂量为0.05mg/kg/h，最大剂量为4mg/h。同时，给予初始剂量为12units/kg/h的普通肝素。由于通过普通肝素难以达到标准治疗剂量，研究者采用低分子肝素替代普通肝素。研究者通过每日皮下注射2次剂量为units/kg的亭扎肝素，调整患者抗-Xa因子的峰值水平保持在0.5-0.6U/mL，波谷水平保持在0.3U/mL。
全身溶栓治疗期间，应监测患者的出血情况，包括静脉穿刺和留置导管部位的出血情况。每天监测3次患者的全血细胞计数、纤维蛋白原水平、活化部分凝血活酶时间比值、凝血酶原时间、国际标准化比值、肝功能、尿素和电解质水平；必要时，监测抗-Xa因子水平。如果患者的纤维蛋白原水平低于1.0g/L、血小板水平低于/mm3、静脉穿刺部位出血或伴有大出血，则应停止全身溶栓治疗。在48~72小时的溶栓治疗后或患者病情发生变化时，应采用增强计算机断层扫描重新评估门静脉系血栓进展。
患者接受48~72小时全身溶栓治疗后，若症状改善或影像学提示血栓改善，应继续完成为期7天的全身溶栓治疗；若仍伴有腹痛等肠缺血症状或影像学提示血栓无改善，应在介入放射专家和肝病专家的指导下，接受通过经颈静脉肝内门体分流术输注剂量为1mg/h阿替普酶的局部溶栓治疗。根据治疗策略，患者应在停止全身溶栓治疗和抗凝治疗至少4小时后，再接受局部溶栓治疗。
出院后，急性门静脉系血栓患者应接受由低分子肝素过渡到华法林的长期抗凝治疗。部分患者应在华法林的基础上，接受剂量为75mg/天的阿司匹林。急性门静脉系血栓患者应定期复查腹部超声或增强计算机断层扫描，酌情行血管造影或经颈静脉肝内门体分流术治疗。
2.患者筛选流程
（图源自文献）
该研究纳入30例急性广泛门静脉系血栓患者，排除2例无肠缺血、2例肝硬化、3例存在全身溶栓禁忌证以及1例伴有肝静脉血栓的患者，最终纳入22例患者。所有22例患者均接受抗凝治疗和全身溶栓治疗，8例患者急性门静脉系血栓再通，肠缺血症状减轻；其余14例患者经全身溶栓治疗后血栓无改善，拟行经颈静脉肝内门体分流术进行局部溶栓治疗。在这14例患者中，2例患者技术上无法完成经颈静脉肝内门体分流术，1例患者因缺乏介入支持而无法行经颈静脉肝内门体分流术，因此，有11例患者成功行经颈静脉肝内门体分流术。在这11例患者中，1例患者门静脉造影提示门静脉系血栓开通改善，无需接受进一步局部溶栓治疗；最终，10例患者接受了进一步局部溶栓治疗。
3.纳入人群的基线特征
（表源自文献）
这项研究的中位随访时间为16.9个月。6（27.3%）例为女性患者。14（63.6%）例患者具有血栓形成危险因素；其中，11（50%）例为血液病患者。在血液病患者中，5例伴有JAK2VF基因突变、2例伴凝血因子VLeiden突变、2例伴MTHFR基因突变和2例伴凝血酶原基因突变。所有22例患者均有腹痛症状；其中，11（50%）例患者伴有呕吐，7（31.8%）例患者伴有便秘；存在肠缺血症状的中位时间为12天。所有22例患者均伴有肠壁水肿；其中，14（63.9%）例患者合并腹水。与既往相似的研究（KlingerC,etal.DigLiverDis.;49:‐）相比，该研究纳入患者的伴随疾病更严重。
4.门静脉系血栓的程度和范围
（表源自文献）
22例急性广泛门静脉系血栓患者中，19（86.4%）例患者门静脉主干完全阻塞，21（95.5%）例患者肠系膜上静脉完全阻塞，18（81.8%）例患者脾静脉完全阻塞。总体而言，大部分患者合并广泛血栓，其中，17（77.3%）例患者门静脉、门静脉分支、脾静脉和肠系膜上静脉同时完全阻塞，19（82.6%）例患者门静脉和肠系膜上静脉同时完全阻塞。此外，9（40.9%）例患者侧支循环形成；无患者合并门静脉海绵样变性。
5.门静脉系血栓的治疗
（表源自文献）
所有22例急性广泛门静脉系血栓伴肠缺血患者均接受了普通肝素或低分子肝素的抗凝治疗和低剂量阿替普酶的全身溶栓治疗。从患者确诊为急性广泛门静脉系血栓至开始全身溶栓治疗间隔的中位时间为4天，低剂量阿替普酶全身溶栓疗程的中位时间为3.4天。
在抗凝治疗和全身溶栓的早期阶段，8（36%）例患者门静脉系血栓再通、肠缺血症状减轻。
10例患者进一步接受了局部溶栓治疗后症状缓解；其中，3例患者的门静脉系血栓部分再通，7例患者的门静脉系血栓完全再通。
6.阶梯式溶栓疗法的有效性
（表源自文献）
接受全身或局部溶栓治疗后，20（90.9%）例患者腹痛缓解；19（86.4%）例患者门静脉系血栓再通，其中，11（50%）例患者门静脉系血栓完全再通。
单因素Logistic回归分析发现，伴有血液病、阶梯式溶栓疗法前肠缺血症状持续时间更长、伴有侧支循环、血栓范围更广泛并不是急性门静脉系血栓再通失败的预测因素。
7.血栓复发及出血
经阶梯式溶栓疗法治疗急性广泛门静脉系血栓后，3例门静脉系血流再通的患者血栓复发。其中，2例患者的血栓复发与抗凝治疗中断有关，另1例患者在诊断为结肠癌后血栓复发。随访期间，无患者因门静脉高压发生出血。患者血栓复发与是否伴有血栓形成危险因素无显著相关性。
8.阶梯式溶栓疗法的安全性
评估阶梯式溶栓疗法的安全性时，将并发症分为严重并发症和轻微并发症。严重并发症包括任何导致护理等级上升的并发症（如需外科手术干预的并发症、需要输注血液制品纠正的出血、需要抗菌药物治疗的脓*症和死亡）。轻微并发症包括其他自限性疾病或未被归类的并发症。
共9（40.9%）例患者存在并发症，其中7（31.8%）例患者存在轻微并发症。在低剂量阿替普酶的全身溶栓治疗阶段，无患者存在严重并发症。轻微并发症包括鼻出血、血尿、口腔粘膜出血和静脉穿刺部位出血。2例患者存在严重并发症：1例患者在接受经颈静脉肝内门体分流术时发生肝包膜下血肿；另1例患者因颈静脉穿刺发生颈部血肿。2例患者的并发症均好转。无患者并发颅内出血。
8（36.4%）例患者全身溶栓治疗中断：4例患者在全身溶栓治疗的最初72小时内中断，治疗中断的原因包括合并低纤维蛋白原1例，合并轻微并发症2例，外科手术治疗肠缺血1例；其中，2例患者门静脉部分再通，2例患者门静脉完全再通。在其他4例全身溶栓治疗中断的患者中，只有1例患者因口腔粘膜出血必须完全停止治疗，而其余患者均能恢复治疗。
在急性广泛门静脉系血栓治疗期间或随访期间无患者死亡。
总结和展望
急性广泛性门静脉系血栓是一种严重程度不一的疾病（SingalAKetal.MayoClinProc.;88:‐），与其他可导致坏死和死亡的急性血栓相类似，阶梯式的循证治疗方法对改善血栓患者结局至关重要。该研究根据已知的危险因素（如肠系膜和脾静脉广泛血栓形成、伴有腹水、影像学提示肠缺血），纳入了22例预后不良的高风险患者，并对其应用预先建立的溶栓方案，研究证实了阶梯式溶栓治疗能有效提高血栓再通率。该项研究的优势在于：1）纳入的人群是这一领域目前最大的研究队列，2）为全身溶栓治疗失败的患者提供了二级治疗方案，3）对患者进行了长期随访。当然，该阶梯式溶栓疗法也需要得到其他医疗中心的验证。
专家简介
何杨兰，医院消化内科，中国医科大学研究生院。
《国际肝病-肝脏血管病》专栏发起人及校审：
祁兴顺，医院消化内科，副主任医师、博士、博士后，沈阳药科大学及锦州医科大学硕士生导师。中华医学会消化病学分会第十一届委员会青年委员、中华医学会消化病学分会第十一届委员会微创介入协作组委员、医院学会肝病专业委员会青年委员、辽宁省医学会消化病学分会第十届委员会委员、辽宁省药学会第九届医药知识产权研究专业委员会委员、辽宁省细胞生物学学会休克与脓*血症专业委员会理事。年第十二届辽宁省青年科技奖十大英才。据Scopus统计，H-index为32，总共次引用。
●肝脏血管病专栏丨文献精读：肝硬化门静脉血栓对肝移植后早期和长期结局的影响●肝脏血管病专栏丨肝硬化门静脉血栓患者：长期抗凝治疗是安全、有效的●肝脏血管病专栏丨根据病因分析门静脉血栓患者的自然病史和临床结局：一项回顾性队列研究●肝脏血管病专栏丨JAK2VF突变阳性骨髓增殖性肿瘤相关内脏静脉血栓患者的长期随访结局——一项区域性病例系列研究●肝脏血管病专栏丨服用华法林的布加综合征患者CYP2C9和/或VKORC1单倍体突变预示着更高的出血并发症风险●肝脏血管病专栏丨抗凝治疗在肝硬化门静脉血栓患者中是安全的且可改善晚期肝硬化患者预后●肝脏血管病专栏丨非选择性β受体阻滞剂与肝硬化门静脉血栓之间的关系●肝脏血管病专栏丨儿童非肝硬化门静脉血栓的病因、特征及结局：一项意大利的全国多中心研究●肝脏血管病专栏丨门静脉血流动力学异常：一项日本全国性流行病学调查●肝脏血管病专栏丨伴有动脉期明显强化结节的布加综合征患者中廓清诊断肝细胞癌的特异性低●肝脏血管病专栏丨肝细胞癌患者门静脉血栓危险因素：接触系统激活和中性粒细胞胞外诱捕网标志物●肝脏血管病专栏丨慢性胰腺炎患者中脾静脉血栓患病率和消化道出血风险●肝脏血管病专栏丨口服抗凝剂有效预防肝移植术后门静脉血栓复发●肝脏血管病专栏丨肝硬化门静脉血栓发病率、预测因素和临床意义●肝脏血管病专栏丨布加综合征的流行病学：一项系统评价和荟萃分析●肝脏血管病专栏丨非选择性β受体阻滞剂与肝硬化门静脉血栓：一项系统评价和荟萃分析●肝脏血管病专栏丨抗凝治疗EIS后急性肠系膜静脉血栓1例●肝脏血管病专栏丨血清白蛋白水平与肝硬化门静脉血栓形成呈负相关●肝脏血管病专栏︱肝硬化患者门静脉血栓的发病率和复发率●肝脏血管病专栏丨等待肝移植患者发生门静脉血栓的预测模型：门静脉血栓风险指数●肝脏血管病专栏丨肝硬化门静脉血栓与死亡率的相关性：一项美国全国代表性队列研究●肝脏血管病专栏丨内脏脂肪与肝硬化门静脉血栓形成有关●肝脏血管病专栏丨慢性胰腺炎合并肝外门静脉高压或门静脉海绵状变性患者胰腺手术后的结局●肝脏血管病专栏丨抗凝治疗门静脉炎的作用（来源：《国际肝病》编辑部）
在看点这里预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇