肝中静脉导向肝切除术治疗肝细胞癌临床研究
季顾惟，王科，李长贤，吴晓峰，焦臣宇，
韩晟，张慧，武正山，张耀东，邵子诚，
卢泽法，张嘉伟，李相成
中国实用外科杂志,,38(4):-
摘要目的探讨以肝中静脉为导向的肝切除术治疗肝细胞癌的临床疗效。方法回顾性分析年6月至年6月南京医院肝移植中心收治的91例行肝切除获得根治的肝癌病人的临床及随访资料。以肝中静脉的完全显露区分手术方式，分为肝中静脉导向组（30例）和传统组（61例）。早期复发定义为术后1年内肿瘤复发。采用倾向性评分匹配法进行组间1:1配对，分析不同手术方式的临床效果。结果91例病人中，左半肝和右半肝切除分别为30例和61例，肿瘤直径为9.9（1.5～20.0）cm。病人术后生存时间为48（2～）个月，1、3、5年的总体存活率为80.1%、58.0%、41.8%，1、3、5年无瘤存活率分别为57.7%、37.4%、30.3%。肝中静脉导向组与传统组之间的总体存活率和无瘤存活率差异无统计学意义（P0.05），但传统组的肿瘤早期复发率显著高于肝中静脉导向组（P0.05）。该结果经倾向性评分匹配分析进一步证实。对所有病人资料进行多因素分析显示，大血管侵犯和卫星灶是术后总体生存的独立预后因素，大血管侵犯是术后无瘤生存的独立预后因素，年龄、甲胎蛋白、手术方式是术后肿瘤早期复发的独立危险因素。结论肝中静脉导向肝切除术可减少肝细胞癌根治性切除术后早期复发，但总体预后主要取决于肿瘤本身的生物学因素。
基金项目：国家自然科学基金（No.，No.）；江苏省重点病种规范化诊疗研究（No.BE）；国家科技重大专项（No.ZX--）
作者单位：南京医院肝移植中心，江苏南京
通信作者：李相成，E-mail：drxcli
njmu.edu.cn目前，解剖性半肝切除在多数肝脏外科中心是一项比较成熟的术式，即通过结扎病变侧半肝肝蒂后循肝脏表面缺血线进行肝实质离断［1-3］。但缺血线仅提供了肝表面的分界，在肝实质内部常无法有效区分左、右半肝之间的界限。因此，通过该方法完成的半肝切除严格意义上并不能统一定义为解剖性切除。从肝脏解剖学角度，肝中静脉（middlehepaticvein，MHV）是肝内左、右半肝的分水岭，完整切除MHV一侧的半个肝脏可认定是解剖性半肝切除［4］。然而，为避免显露MHV过程中损伤静脉壁引起大出血，以往肝实质离断通常选择距离MHV旁1cm左右的平面进行。全程显露MHV在实际手术操作过程中具有一定挑战。本研究采用回顾性病例对照研究方法，分析年6月至年6月南京医院肝移植中心收治的91例合并半肝切除治疗肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）病人的相关临床资料，探讨以MHV为导向的肝切除术治疗HCC的临床疗效。
1资料与方法1.1一般资料91例接受半肝切除的HCC病人中男性71例，女性20例；年龄52（25～72）岁。纳入标准：（1）经术后常规病理学检查证实为HCC。（2）根治性切除，即术中完整切除肿瘤，术后病理学检查证实切缘阴性。（3）术前肝功能Child-Pugh分级为A级，或经治疗后达到A级。（4）术前吲哚菁绿（ICG）清除试验15min滞留率（ICGR15）10%。（5）临床病理与随访资料完整。排除标准：（1）复发性HCC行半肝切除。（2）HCC破裂出血行半肝切除。（3）有邻近器官侵犯或远处转移。（4）合并其他组织器官恶性肿瘤。（5）合并其他系统严重功能障碍。（6）围手术期死亡。（7）临床病理或随访资料缺失。依据术中资料，以MHV完全显露定义手术方式，分为MHV导向组（肝断面全程显露MHV主干，图1）和传统组（仅显露MHV根部或肝断面未见MHV）。医院伦理委员会审批。病人及家属均于术前签署手术知情同意书。
1.2手术方式于病人右侧肋缘下取反“L”形切口，探查除外肝外转移。运用术中超声确定病灶位置、数目和大小，残余肝脏内有无转移病灶，病灶与门静脉、肝静脉和下腔静脉等肝脏重要脉管结构间的关系，明确可切除性。术中将中心静脉压控制在5.0cmH2O（1cmH2O=0.kPa）。手术均由同一组医生完成。
解剖第一肝门，结扎患侧门静脉及肝动脉分支主干。沿肝脏表面缺血线用电刀标记切肝线，采用钳夹法联合超声刀、双极电凝切肝。通常沿MHV旁1cm离断肝实质，若在早期肝实质过程中遇到MHV主干或其主要分支，则以MHV作为引导进行剩余肝实质的离断，直至完整切除荷瘤半肝。彻底创面止血，排除胆汁漏及活动性出血，肝断面不予缝合，常规放置腹腔引流管。
1.3观察指标（1）手术情况：手术时间、术中出血量和输血例数。（2）术后恢复情况：术后住院时间和术后30d内并发症。（3）术后随访情况：术后总体生存、无瘤生存、肿瘤复发和早期复发（术后1年内肿瘤复发）情况［5］。
1.4随访采用门诊和电话对病人进行常规随访。术后2年内每3～4个月随访1次，2年后每4～6个月随访1次，5年后每6个月随访1次。常规随访内容包括：病史采集，实验室检查（血常规、生化全套、肿瘤标记物）和腹部超声。若实验室检查或超声检查怀疑肿瘤复发可能，则进行增强CT或MRI检查进一步明确，否则每6个月常规进行1次增强CT或MRI检查。肿瘤复发的主要诊断依据影像学和实验室检查结果。随访截至-12-20。研究终点为复发时间和总体生存时间。复发时间是指手术日至诊断肿瘤复发日，总体生存时间是指手术日至病人死亡或最后1次随访。
1.5统计学处理应用STATA12.0软件进行统计分析。连续性变量采用t检验或Mann-WhitneyU检验进行组间比较。分类变量采用χ2检验或Fisher确切概率法进行组间比较。以Kaplan-Meier法计算无瘤存活率和总体存活率，采用Log-rank检验进行生存分析。Cox回归模型用于分析预后影响因素，单因素分析中具有统计学意义的相关因素纳入多因素分析。Logistic回归模型用于分析早期复发的影响因素，单因素变量P0.10的相关因素纳入多因素分析。为减少回顾性研究中混杂因素引起的手术方式的选择偏倚，进一步运用倾向性评分匹配法实现MHV导向组和传统组病例间的1∶1配对，Caliper值设定为0.05。该分析利用STATA的PSM扩展程序实现。P0.05为差异有统计学意义。
2结果2.1手术治疗情况91例病人中，左半肝和右半肝切除分别为30例和61例，其中6例合并门静脉切开取栓，3例合并胆总管切开取栓，1例合并下腔静脉切开取栓。肿瘤直径为9.9（1.5～20.0）cm；手术时间为（～）min；术中出血（～）mL；有64例病人术中接受输血。术后17例病人出现并发症，其中肝功能不全6例，胸腔积液6例，胆汁漏4例，腹腔脓肿1例，肠梗阻1例，肺栓塞1例，其中部分病人同时有多种并发症。除1例腹腔脓肿病人接受穿刺引流治疗，其余均经保守治疗后好转出院。91例病人术后住院时间为14（7～44）d。所有病人均获得术后随访，随访时间为32（2～）个月。
91例病人术后生存时间48（2～）个月，1、3、5年总体存活率分别为80.1%、58.0%、41.8%，1、3、5年无瘤存活率分别为57.7%、37.4%、30.3%。有62例病人在随访期间出现肿瘤复发，复发时间11（1～92）个月。其中40例病人为早期复发（术后1年内复发）。首次肿瘤复发形式包括：45例残留半肝内复发（单发病灶10例，多发病灶35例），6例残留肝断面复发（单发病灶3例，多发病灶3例），14例出现肺转移，2例有腹腔转移，1例有淋巴结转移，1例出现脑转移，其中部分病人同时存在多个部位的肿瘤复发转移。在62例术后复发病人中，23例接受了肝动脉化疗栓塞术，3例接受了伽玛刀治疗，3例服用索拉非尼，1例接受了全身化疗，1例接受了再次手术切除，其余未接受治疗。
2.2不同手术方式病人预后比较91例病人中，30例肝断面全程显露MHV归为MHV导向组，剩余61例为传统组。MHV导向组1、3、5年总体存活率分别为83.3%、49.1%、44.2%，传统组1、3、5年总体存活率分别为78.4%、62.7%、42.0%，两组间差异无统计学意义（P=0.）。MHV导向组1、3、5年无瘤存活率分别为76.4%、40.7%、28.5%，传统组1、3、5年无瘤存活率分别为48.5%、35.9%、31.2%，两组间差异无统计学意义（P=0.）。
MHV导向组中有20.0%（6/30）病人出现早期复发，传统组中55.7%（34/61）病人出现早期复发，两组间差异有统计学意义（P=0.）。MHV导向组中6例早期复发的形式为残留半肝内多发转移或肺转移。传统组中早期复发的形式包括：21例残留半肝内多发转移或肺转移，6例残留肝断面早期复发（图2），5例残留半肝内单发病灶，1例腹腔转移。
2.3倾向性评分匹配分析匹配前的结果显示，MHV导向组和传统组之间在手术时间、术中出血、术中输血、术后并发症以及肿瘤最小切缘方面差异无统计学意义，但两组在肝硬化背景（P=0.）、大血管侵犯（P=0.）和肝切除范围（P＜0.）3个术前相关变量方面差异有统计学意义。
利用倾向评分匹配方法，根据肝硬化背景、大血管侵犯和肝切除范围行1∶1配对，两组共21对匹配成功。匹配后，两组间在术前相关变量方面达到平衡（P0.05）。MHV导向组和传统组之间在手术时间、术中出血、术中输血、术后并发症以及肿瘤最小切缘方面差异仍无统计学意义，传统组的早期复发率显著高于MHV显露组（P=0.）（表1）。匹配后，MHV导向组1、3、5年无瘤存活率分别为71.4%、33.3%、25.0%，传统组1、3、5年无瘤存活率分别为35.4%、22.8%、22.8%，两组间差异无统计学意义（P=0.）。MHV导向组1、3、5年总体存活率分别为85.7%、47.6%、40.8%，传统组1、3、5年总体存活率分别为70.7%、53.2%、29.1%，组间差异亦无统计学意义（P=0.）。
2.4预后因素分析全组病人单因素Cox回归分析显示，甲胎蛋白（AFP）升高、肿瘤形态、大血管侵犯、术中输血和卫星灶是影响HCC半肝切除术后总体生存的相关预后因素，AFP升高、大血管侵犯、术中输血、卫星灶和微脉管癌栓是影响HCC半肝切除术后无瘤生存的相关预后因素（P0.05）。将上述变量纳入多因素Cox回归分析，结果显示，大血管侵犯是影响HCC半肝切除术后总体生存和无瘤生存的独立预后因素，而卫星灶是影响HCC半肝切除术后总体生存的独立预后因素（表2）。
对所有病人进行单因素Logistic回归分析显示，年龄、AFP升高、大血管侵犯、手术方式、卫星灶和微血管侵犯是影响HCC半肝切除术后肿瘤早期复发的危险因素（P0.05）。将上述变量纳入多因素Logistic回归分析，结果显示，年龄、AFP升高和手术方式是影响HCC半肝切除术后肿瘤早期复发的独立危险因素（表3）。
3讨论尽管目前有诸多关于解剖性与非解剖性肝切除临床疗效比较的相关研究，两种手术方式对HCC预后的影响尚无统一定论［6-7］。除了从肿瘤直径（5cm）、肿瘤生物学行为（微脉管癌栓）或影响术式选择的混杂因素（肝硬化）对病人进一步分层研究外，关键因素是缺乏对解剖性肝切除完成情况的统一评判标准。理论上，解剖性肝切除完成后的肝断面应将该肝段的标志性静脉显露，并在该肝段根部附近结扎相应的Glisson蒂［8］。然而，多数中心将选择性肝段、肝区或肝叶血流阻断后，沿着肝表面缺血线切肝所完成的肝切除即认定为解剖性切除，以区别于肿瘤的局部剜除。但这并非严格意义上的解剖性切除，因为肝静脉旁仍有属于切除肝段的肝组织残留。
事实上，肝静脉旁残留的肝组织并不会彻底坏死。这部分肝实质内隐匿的肿瘤病灶可获得新生血管，理论上会促进肿瘤生长与复发［9］。Fan［10］据此提出“以MHV为导向的精准肝切除”理念，强调精准半肝切除时应沿着MHV走行进行肝实质离断，充分显露MHV。以MHV为标志引导解剖性半肝切除的主要技术优势包括：（1）正确引导肝实质内切离平面，确保不会因错误的走行平面引起肿瘤的暴露、包膜破裂和播散。（2）避免损伤肝内Glisson蒂。（3）达到各维度切缘的最大化，减少肿瘤复发。（4）保留有完整静脉回流的功能性肝实质，减少断面无血供的坏死肝组织残留，减少术后感染、肝功能衰竭等并发症发生。本研究中6例MHV导向半肝切除病例出现残留肝断面的肿瘤早期复发，复发时间为术后7（3～11）个月。同时，结果显示，手术方式（MHV导向）是肿瘤早期复发的独立影响因素，但其并不能改善术后无瘤生存和总体生存；肿瘤的生物学行为（大血管侵犯和卫星灶）依旧是影响HCC根治性手术预后的主要因素。
由于回顾性研究中存在诸多混杂因素影响手术方式选择，本项研究应用倾向性评分匹配分析尽可能使两组术前相关变量达到平衡。匹配前的结果显示，无肝硬化、有大血管侵犯以及实施左半肝切除的病例MHV显露显著增多。这一结果从肝脏功能、肿瘤侵犯程度以及肝脏解剖3个角度反应出实际手术过程中MHV显露所存在的偏倚，例如：合并肝硬化时术者常选择保留更多的绝对肝体积；MHV通常与肝左静脉共干。经匹配消除上述混杂因素后的结果进一步明确了MHV导向的肝切除可显著降低肿瘤的早期复发率（P=0.），并且不增加手术时间、术中出血、术中输血和术后并发症的发生。
然而，肝脏脉管解剖存在诸多的复杂性与变异性。肝静脉系统与门静脉系统在解剖学上不一定完全匹配，特别是在肝段水平。Sato等［11］研究发现，肝右静脉并不总是走行于右前与右后叶之间，特别是存在右后下肝静脉时。因而肝右静脉并不是衡量正确的肝内解剖平面的可靠标志。此外，镰状韧带作为肝表面左内叶与左外叶区分的解剖标志，但肝左静脉主干肝内走行于镰状韧带左侧并与镰状韧带呈一定夹角。因此，传统的Couinaud肝段分割法与日益精准的肝脏外科发展出现了明显矛盾［12］。本研究为避免复杂的肝脏解剖对以肝静脉为导向肝切除相关分析的影响，仅以MHV为导向的半肝切除进行临床疗效的初步探索。
随着医学影像技术的进步，以三维重建为代表的现代影像软件能准确模拟解剖性肝切除以及术后残余肝脏断面上离断的肝蒂和显露的肝静脉分支，可用于衡量实际解剖性肝切除的完成情况［13］。以三维重建为技术基础的术中导航操作系统与3D打印技术可在术中进行即时比对，具有更好的交互性和实际指导价值。近年来，ICG荧光融合影像在肝脏外科领域的应用逐渐开展。通过向荷瘤肝段的门静脉分支注射荧光显像剂ICG（正染法）或选择性阻断目标肝段的肝蒂后经外周静脉注射ICG（反染法），可实现肝段的立体染色，全程引导解剖性肝实质离断，并通过切除肝段或残肝断面的荧光显像判断解剖性切除的完成情况［14］。此外，Inoue等［15］利用ICG荧光融合影像提出了肝静脉导向肝切除的新概念，即对于以肝静脉侵犯为主的病例，通过肝静脉回流区域确定解剖性肝切除的范围，避免传统的半肝切除，保留更多有完整门静脉血供和肝静脉回流的肝组织。然而该理念在HCC治疗中存在很大争议，因为HCC主要通过侵犯门静脉引起肝内转移，且缺乏该手术方式对肿瘤复发和病人预后相关的系统研究。
综上，MHV导向肝切除可减少HCC根治性切除术后早期复发，但病人术后的总体预后仍主要取决于肿瘤本身的生物学因素。以肝静脉为导向的肝切除是提高和衡量解剖性肝切除精准性的关键一环。
（参考文献略）
（-01-05收稿-03-01修回）
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