全世界每年大约有两百万人因肝脏疾病而丧生，每年有3.5%的人因患有肝脏疾病而死。在世界范围内，肝硬化是11大主要病因之一，并且在今后的世界范围内，由于它而导致的死亡率和死亡率还会不断上升（年有,多名患者，而在年则低于,）。
01肝脏疾病
根据病情轻重，慢性肝脏疾病可划分为四个时期：
(1)肝脏发炎；（2）肝纤维化；（3）肝硬化；（4）晚期肝脏疾病（ESLD）或（HCC）。
这是一种渐进的进程，在此期间，慢性肝病患者或ESLD患者肝脏的不可挽回损害；目前仅有的一种疗法是肝脏移植。目前OLT手术存在着免疫排斥反应、术后并发症及器官供体不足等问题，需要进一步探讨OLT的新方法。
年，首次进行临床前原代人类肝脏移植，为研究细胞治疗提供了新的思路。自那以后，细胞治疗在慢性肝脏疾病中得到了迅猛的发展。PHHs作为一种很好的代谢型肝脏疾病的来源，已经在临床上得到了广泛的使用。但是，PHHs在体外难以进行扩增，由于其资源十分的限制，因此，必须寻找其他的细胞源。现在已证实，在I和II阶段的实验中，干细胞已经被证实是非常有用的，并且可以用来治愈肝脏纤维化和肝硬化。
目前，在肝脏组织中，利用干细胞来进行肝纤维化及肝硬化方面的研究是十分困难的。近年来，关于干细胞治疗的有效性、可行性和安全性的研究已经被大量的文献所报导。然而，由于临床样本难以取得，目前对人体肝脏疾病的干细胞治疗仅限于病人。
以前已经将其机理归纳为两种主要的方法：
(1)在离体条件下，诱导向功能性细胞的直接分化，取代损伤的细胞；
(2)机体中的细胞外分泌及免疫调节素，以调控炎性进程。
在纤维性病变方面，已报告了干细胞的再生介质（ECM),MMP（MMP）和TIMP（TIMP）等可促进纤维变性的发生。与常规的方法比较，以干细胞为基础的治疗方法对病人的侵入程度要小于外科手术，而且也降低了免疫排斥的危险。在此，我们将对近年来在肝脏纤维化及肝硬化方面的应用进行综述，以期对后续的干细胞临床应用有所帮助。
02肝脏纤维化和肝纤维化的干细胞研究
在clinicaltrials.gov上，用“肝病”、“干细胞”等关键字进行检索，结果显示：个应用于肝病的临床实验，包括末期肝病，肝癌，肝纤维化和肝硬化，75例（47%）用于肝硬化或肝纤维化（不包含已经停止和撤销的研究）。在75例患者中，大部分研究的重点是I/II阶段（36%)。
用于肝脏纤维变性和肝硬化的登记的有关的临床实验。A临床实验，按照临床分期；B各种干细胞用于当前的临床实验；脐血造血干细胞；BMMSC,MSCs；ADMSC，一种由脂肪衍生的骨髓间充质干细胞；低密度脂蛋白原核，肝内基质细胞；MenSC，来自血液的MSC；SHED是从人体掉下来的牙齿中提取出来的；GCSF，粒细胞集落激活剂；BMMNC,BMMNC,EPC,EPC；肝豆状细胞；C.临床实验，按照输送路径进行分级。
就细胞治疗而言，下面几点尤其需要注意：细胞类型，细胞数目和施用方式。
在肝脏纤维化和肝硬化方面，有许多不同的细胞，其中最常用的是MSCs。目前，在临床上使用的骨髓，脐带，脂肪，经血，牙髓，肝等多种器官。而且，Meta研究显示，来自于骨髓的干细胞比来自于脐带的更高效，而且在晚期肝脏疾病（MELD）评分、ALB、丙氨酸氨基转化酶（ALT）、TBil水平以及TBil水平方面，BMMSC稍好于脐带基质干细胞[8]。这是因为MSCs与其他组织间的结合、移动或回归的差别。
这些特征决定了被注射到血液循环中的细胞的宿命，并能够在受损的位置上增强其自我恢复和免疫的功能。USMSC的粘附和转移速度要快于BMMSC，但是BMMSC的扩散动态优于USMSC。而且，现在没有办法区分出哪一个更好，UCMSC和BMMSC更好？其它原因还包括BMMSC对细菌的杀灭和存活，并与UCMSC比较，促进/消炎的作用。
由于细胞输入引起的各种合并症，例如门脉高压和细胞血栓，使能够输入的细胞数目受到限制。肝脏移植不但没有效果，还会对病人的免疫功能产生一定的影响。局部应用MSCs可以明显地减轻肝脏手术后的肝纤维变性。
在治疗肝脏纤维化及肝硬化时，MSCs的用量明显少于肝脏，说明MSCs的主要作用机理不在于治疗，而在于其诱导的再生与免疫调控。在低剂量组、中等剂量组和高剂量组中，在安全和最小剂量剂量下，两组间的疗效并无差别。在间歇和反复多次（比如一星期两次）中，其疗效看起来更加明显和稳固。
03干细胞在肝纤维化/肝硬化中的应用
根据以上的研究结果，我们发现在肝脏纤维化和肝硬化治疗方面存在着许多不同的细胞，下面是对这些细胞的具体介绍。
一种潜在的肝纤维化/肝硬化的干细胞。各种类型的干细胞可以从脐带、骨髓、血液、肝脏等多种组织中得到，特别是间充质干细胞。离体培养的类似于肝脏的细胞核和EPCs可以作为替代性的细胞源。
01脐带造血
UCMSCs是由沃顿的粘液和脐带血液提供的。常规的获取方式有两种：酶解法和外植法。UCMSCs应当根据经认可的GMP进行配制。
hUCMSCs能提高HGF对大鼠肝组织的增殖细胞核（PCNA）、Est-1p42（p42）的水平，从而提高肝组织的修复能力。另外，在肝脏疾病的小鼠中，hUCMSCs还显示了良好的抗肿瘤活性和高Treg活性。利用microRNA--3p介导p21激活激酶2（PAK2）的表达，hUCMSCs的移植可以降低其活性。
02造血干细胞造血干细胞来源于骨髓和血液。HSC是从经皮下或经流式筛选体系从从经骨髓分离的病人中抽取的单核细胞中分离得到的颗粒集落激活素（G-CSF）。另外，从脐带血液中也能得到HS。结果显示：HSC对CD34、CD45、CD均有明显的反应。有两种从骨髓向肝移植的方式。一种方法是将干细胞从骨髓中提取出来，再注射到身体里；一种方法是利用诸如G-CSF之类的细胞素。所有可以调动BMSCs的药物都可以被用来处理肝脏纤维化，但是这种效果的提高并不会直接影响到调动的效果。G-CSF将BMSCs运至损伤的肝脏，并进行修补。
但是，近期的随机临床研究显示G-CSF并没有提高代偿性肝硬化病人MELD得分，这也许与G-CSF的副作用有关。与BMMSC比较，HSC对肝脏损害的抗炎症及抗氧化性影响较小。HSC在肝损伤修复中的作用是释放旁分泌素，以促进内源肝细胞的新生，并促进肝内的新生。HSC和其它干细胞联合进行HSC是一种有效的方法，可以用于治疗伴有肝脏纤维化或蛋白质不足的顽固性腹水。
03肝脏由于肝脏和胆管上皮细胞可以被看作是相应的特殊干细胞，因此，关于肝脏干细胞的界定尚有争论。目前，在进行临床研究的肝脏细胞主要为成年或胚胎的肝脏。用胶原蛋白注入法采集肝脏。因为肝脏的特殊性，必须在新的肝脏中存活60%以上，因此必须马上进行移植或冷藏。对于肝硬化和肝功能不全的患者，肝细胞的移植是为了给损伤的肿瘤提供基本的功能支撑，并为其重建起到重要的作用。实际上，肝脏移植不但没有效果，还会对病人的免疫功能产生一定的影响。目前尚无针对肝脏移植的常规免疫抑制剂。大部分研究机构都采取OLT治疗方法，比如联合他克莫司和单抗。值得注意的是，LPCs是一种能够向肝脏和胆管上皮细胞分化的双重能量干细胞。他们被视为在慢性肝脏损害中扮演重要角色。LPCs在肝脏的修复中具有举足轻重的作用。近来的一些实验显示，在不发生肝损害时，肝和胆管上皮可以互相转化，从而在不发生肝损害时发生肝前体细胞的情况下进行转移。04肝状细胞不同类型的干细胞具有良好的肝脏分化潜能，因而肝细胞样细胞也被应用到了肝纤维化和肝硬化等方面。但是，来自于中胚层的MSC，却在等候其能够沿其内胚层向成熟的肝脏细胞转变。
研究者将MSCs和HLCs两种疗法的效果进行对比；除MSCs外，两个组肝功能都得到了较好的治疗效果。这会造成从MSC中获得的HLC，其作用与原代的肝脏细胞相比一般受限。
其中一种方法提出了一种诱导多能干细胞（iPSCs）的方法，其效果优于非分化iPSCs。使用4.0x次iPSCs/kg的肝脏细胞疗法显著地降低了大鼠的肝脏功能不全；但是，iPSC等效的剂量并无明显疗效。这说明，胚胎干细胞或iPSCs必须首先进行分化，以达到预期的疗效。
03不同类型的干细胞的优点及限制
不同来源的不同干细胞的优势与劣势
虽然当前的UCMSCs为同一种异种，但是在围生期MSCs中HLA-G的高水平的表达，使得UCMSCs在怀孕时能够适应母亲的免疫，并能抑制全部的免疫细胞。UCMSCs的繁殖力在P3代时最大，但在培养过程中，其繁殖速度逐渐下降。UCMSCs可特异的表现出与NPY等神经元发生有关的基因转录，这表明UCMSCs向神经细胞的诱导分化更为有利，有望用于神经系统的病变。
由于其制备成本低，体外大规模扩增方便，而且没有任何的道德问题，因此UCMSCs已被认为是最有前景的治疗方法。
与UCMSCs比较，BMMSCs在中胚层的发育过程中表现出良好的成骨性、软骨性及脂肪性。一系列与细菌有关的蛋白在BMMSCs中有大量的表达，而与MSCs有关的基因则更多地在UCMSCs中进行。BMMSCs是一种极具潜力的肿瘤细胞，但由于是以侵袭性的方法得到的，且其数目很少，限制了其在医学上的发展。
ADMSCs对高氧引起的细胞凋亡及氧化胁迫引起的老化有较好的耐受性，而且ADMSCs的优良的抗血管新生及高级粒酶的活力也使得ADMSCs在恢复力上优于BMMSCs。ADMSCs与BMMSCs的表达无显著性差别。ADMSCs的另外一个显著优势在于其高的分离成功率和繁殖率。ADMSCs是一种简便、易于获取、且不受限于捐献者的年龄而被广泛用于再生医疗领域。
LDMSCs与肝细胞的生长状况密切，尤其是在其能够表现出与肝组织有关的标记时，而在正常的胚胎中，这种细胞的分布受到限制。LDMSCs在临床实验中尚未得到广泛应用。
与BMMSCs比较，未受诱导的MenSCs可在18个世代中无明显的染色体变异。MenSCs的繁殖能力比BMMSCs高2~4倍，30~47个群体在老化之前增加了一倍。但是，值得