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“国际肝病-肝脏血管病专栏”医院消化内科祁兴顺医生应《国际肝病》编辑部邀请联合发起的学术专栏，定期收集整理肝脏血管病领域的研究进展，每两周（周三）挑选一篇重要文献进行精读讨论，希望能帮助读者知其然知其所以然，启迪临床科研思维、学以致用。
文章简述
胰腺癌可促进血栓形成，静脉血栓栓塞发生率为10%-60%。近一半胰腺癌患者的静脉血栓位于内脏静脉系统，包括门静脉、肝静脉、肠系膜静脉及脾静脉（MenapaceLA,etal.ThrombHaemost.;(2):–;LeeJC,etal.JClinOncol.;31(4_suppl):.）。胰腺癌人群的静脉血栓栓塞发生率高，证据支持给予胰腺癌伴深静脉血栓的患者积极治疗（ChewHK,etal.ArchInternMed.;(4):–;MenapaceLA,etal.ThrombHaemost.;(2):–;LeeJC,etal.JClinOncol.;31(4_suppl):.），但胰腺癌患者内脏静脉血栓的治疗决策常需视情况而定（KhoranaAA,etal.JThrombThrombolysis.;41(1)
1–91.）。
内脏静脉血栓导致并发症和死亡的风险比其他部位血栓更低，这是因为内脏静脉血栓导致门脉高压和肝功能不全等并发症需数月至数年时间（SogaardKK,etal.BMCGastroenterol.;7:34.）。鉴于晚期胰腺癌患者五年生存率预计仅有3~12%，内脏静脉血栓治疗的风险与益处尚不明确。现有研究关于内脏静脉血栓对胰腺癌患者死亡率的影响存在争议，且未分析抗凝治疗的作用（SogaardKK,etal.Blood.;(8):–;PachónOlmosV,etal.JClinOncol.;33(15_suppl):e-e;KondoS,etal.Oncotarget.;9(24):–;OhSY,etal.ThrombRes.;(4):–.）。
现有指南支持急性肿瘤相关性内脏静脉血栓（症状/体征发作8周）的抗凝治疗，但需权衡抗凝治疗的利弊。然而，这些多是根据专家意见而制定的，未对可治愈性与转移性恶性肿瘤加以区分。由于可治愈性恶性肿瘤患者生存时间长于晚期恶性肿瘤患者，因此将这些患者混在一起会导致结果偏倚。
ThrombosisResearch杂志于年1月正式发表了一篇题为《内脏静脉血栓可预测胰腺癌患者生存更差》的文章。这项研究旨在评估内脏静脉血栓对晚期胰腺癌患者死亡率的影响，并探讨抗凝治疗与总生存期及出血风险的关系。
来自美国的Afzal等对退伍*人健康管理局数据库年10月1日至年12月31日诊断为胰腺癌II、III、IV期的患者进行了一项回顾性研究。应用Cox回归模型分析晚期胰腺癌患者内脏静脉血栓与死亡率的关系。应用倾向评分逆处理概率加权匹配抗凝治疗组与非抗凝治疗组。应用Cox回归模型分析死亡率，应用竞争风险分析评估出血风险，以明确抗凝治疗的作用。
结果显示，例晚期胰腺癌患者中，例患者合并内脏静脉血栓。内脏静脉血栓增加了两倍死亡率（aHR,2.02;95%CI,1.61-2.47）。对接受胰腺癌治疗的患者进行分析，该结论仍不变。抗凝治疗并不影响胰腺癌患者死亡率（aHR,0.99;95%CI,0.65-1.51），但会增加出血风险（aHR,2.7;95%CI,1.02-7.07）。
总的来说，内脏静脉血栓可预测晚期胰腺癌患者生存更差。抗凝治疗不会降低死亡率，但会增加出血风险。
重要研究结果分析及其临床意义
1、患者筛选流程
（图源自文献）
研究利用ICD9疾病编码系统筛选出例胰腺癌II、III、IV期患者。例患者因胰腺癌分期不清被排除，例患者因病灶可行手术切除被排除，例患者因胰腺癌诊断前、后6个月内发生房颤被排除，9例患者因胰腺癌诊断前、后6个月内发生深静脉血栓或肺栓塞被排除，例患者因合并神经内分泌肿瘤被排除。最终，例患者被纳入到研究队列中，其中，例患者合并内脏静脉血栓。总体患者的中位生存时间为3个月。例患者在确诊为胰腺癌的1年内死亡。
2、纳入患者基线特征
（表源自文献）
研究发现，合并内脏静脉血栓的患者年龄更小（平均年龄63-66岁），肿瘤转移的比例更高，接受化、放疗的比例更高，低白蛋白（3g/dL）的比例更高。性别、身体质量指数、合并症评分、胆红素及白细胞均与内脏静脉血栓无显著相关。
3、内脏静脉血栓形成的危险因素
（表源自文献）
Cox回归多因素分析中，内脏静脉血栓显著增加患者一年死亡率（aHR,2.02;95%CI,1.65-2.47）。高龄、男性、低身体质量指数（18.5kg/m2）、高合并症指数、肿瘤转移、低白蛋白（3g/dL）、高胆红素（1.2mg/dL）和低肾小球滤过率（45mL/min）均与死亡率增加相关；放、化疗与预后更佳显著相关；吸烟和凝血酶原时间未显著影响死亡率。
敏感性分析结果与总体分析结果一致。例接受胰腺癌治疗的患者中，内脏静脉血栓与诊断胰腺癌一年内死亡率升高显著相关（aHR,2.32;95%CI,1.72-3.11）。以30天为标准进行界标分析，例患者诊断胰腺癌后存活≥30天，45例患者合并内脏静脉血栓。界标分析也显示内脏静脉血栓与一年死亡率升高显著相关（aHR,1.8;95%CI,1.32-2.47）。
内脏静脉血栓与死亡率升高相关，这可能反映了肿瘤侵袭性的加剧。胰腺癌的血栓形成倾向继发于组织因子表达增高（KhoranaAA,etal.CancerRes.;13(10):–.），在发生侵袭性变异（如KRAS或TP53突变）的胰腺癌患者中更常见（YuJL,etal.,Blood.;(4):–.）。另外一个原因可能是，临床实践中，疾病进展较重的患者更频繁地进行腹部影像学检查，更易发现内脏静脉血栓。
4、接受抗凝治疗的内脏静脉血栓患者生存分析
（图源自文献）
例内脏静脉血栓患者中，51例（42%）患者接受低分子肝素、华法林为主的抗凝治疗。其中，37例患者应用低分子肝素，11例患者应用华法林，3例患者应用其他抗凝药（如磺达肝素）。应用倾向评分逆处理概率加权后，接受抗凝治疗组与未接受抗凝治疗组的基线特征差异无统计学意义。接受抗凝治疗与未接受抗凝治疗的内脏静脉血栓患者死亡率无显著差异（aHR,0.99;95%CI,0.65-1.51）。
5、内脏静脉血栓患者出血特征
（表源自文献）
31例患者在诊断内脏静脉血栓1年内发生出血；其中，9例患者因不适合接受抗凝治疗被排除。其余22例患者中，接受抗凝治疗的患者发生出血共14例，大出血7例，临床相关的非大出血5例，轻微出血1例；未接受抗凝治疗的患者发生出血共8例，大出血5例，临床相关的非大出血2例，无轻微出血。
6、接受抗凝治疗的内脏静脉血栓患者出血风险分析
（图源自文献）
应用竞争风险分析，接受抗凝治疗组比未接受抗凝治疗组出血风险显著更高（aHR,2.7;95%CI,1.02-7.07）。既往发生过出血会显著增加未来出血的风险（aHR,3.97;95%CI,1.73-9.14）。多数（n=12）为消化道出血，表现为呕血、黑便及鲜血便；3例为血尿；1例为腹腔内出血；1例为咯血；2例为鼻衄；其余患者出血部位不确定。
合并内脏静脉血栓的胰腺癌患者易患门脉高压症，食管胃静脉曲张和肝功能不全，这可能导致了抗凝治疗患者的出血风险，尤其是消化道出血风险，显著升高。
抗凝治疗未能改善合并内脏静脉血栓的晚期恶性肿瘤患者生存，但增加了2-3倍出血风险。这可能说明，在预期寿命短的癌症患者中，对于偶然发现的内脏静脉血栓，抗凝治疗无临床益处。
总结
内脏静脉血栓可预测晚期胰腺癌患者死亡。抗凝治疗可能不会改善晚期胰腺癌患者生存，却会增加出血风险。因此，无症状内脏静脉血栓患者应谨慎选择抗凝治疗。
作者简介
徐士雪，医院消化内科，中国医科大学研究生院。
《国际肝病-肝脏血管病》专栏发起人及校审：
祁兴顺，医院消化内科，副主任医师、博士、博士后，沈阳药科大学及锦州医科大学硕士生导师。中华医学会消化病学分会第十一届委员会青年委员、中华医学会消化病学分会第十一届委员会微创介入协作组委员、医院学会肝病专业委员会青年委员、辽宁省医学会消化病学分会第十届委员会委员、辽宁省药学会第九届医药知识产权研究专业委员会委员、辽宁省细胞生物学学会休克与脓*血症专业委员会理事。年第十二届辽宁省青年科技奖“十大英才”。据Scopus统计，H-index为32，总共次引用。
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（来源：《国际肝病》编辑部）
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